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探泌前沿丨综述:mCRPC治疗方案荟萃一览

来源:探泌新天地 2024-08-17

前列腺癌是雄激素依赖性疾病,其中70%~80%的患者会发生骨转移,主要治疗方法为雄激素剥夺治疗(ADT),但几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗。自2010年以来,各种创新研究蓬勃发展,涌入晚期前列腺癌诊疗赛道,显著提高患者生存率。本文汇总了转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的系统治疗方案,包括化疗、新型激素治疗(恩扎卢胺、阿比特龙)、免疫治疗以及骨改良药物 [1]Rp5帝国网站管理系统

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图1 前列腺癌不同治疗方法Rp5帝国网站管理系统

 

雄激素通路抑制剂Rp5帝国网站管理系统

一代和二代ADT主要以促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂/拮抗剂为主,同时加用新一代抗雄药物恩扎卢胺、阿比特龙和阿帕他胺,使mCRPC患者有了新的选择。Rp5帝国网站管理系统

 

阿比特龙Rp5帝国网站管理系统

 

醋酸阿比特龙是一种口服、不可逆的高选择性CYP17抑制剂,可减少雄激素的合成。COU-AA-302研究中位随访49.2个月结果显示,与安慰剂相比,醋酸阿比特龙联合泼尼松显著延长既往未接受化疗的mCRPC患者的中位总生存期(OS)(34.7 vs. 30.3个月),患者死亡风险下降19%[2]Rp5帝国网站管理系统

阿比特龙联合泼尼松最常见的不良反应是高血压、低钾和水肿,有时还可导致肝功能异常。Rp5帝国网站管理系统

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恩扎卢胺Rp5帝国网站管理系统

 

恩扎卢胺是一种口服、第二代、一线非甾体抗雄激素药物,通过在特定雄激素结合区域与雄激素受体(AR)结合,达到治疗mCRPC的目的。恩扎卢胺通过三重作用机制,直接和强效抑制AR信号通路:阻断雄激素与AR结合;抑制细胞核移位、核酸附着和转录;影响AR与DNA结合,阻止基因表达的调节。这种对AR依赖性转录的阻止减少了细胞增殖,并促进了细胞凋亡。此外,恩扎卢胺可抑制细胞内的睾酮水平。Rp5帝国网站管理系统

PREVAIL研究[3]向我们证实,恩扎卢胺较安慰剂可显著延长既往未接受化疗的mCRPC患者的疗效和安全性。2020年发表于European Urology的最终OS分析显示,恩扎卢胺组与安慰剂组的中位OS分别为36个月和31个月,降低17%的死亡风险(HR=0.83,P=0.0008)。Rp5帝国网站管理系统

恩扎卢胺不仅生存获益显著,且安全性良好,不良反应发生率与安慰剂相似。最常见的治疗中出现的不良事件(TEAE)是疲劳、胃肠道反应、高血压和骨折。Rp5帝国网站管理系统

 

阿帕他胺Rp5帝国网站管理系统

 

阿帕他胺是第二代AR抑制剂,在国内被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移性去势敏感性前列腺癌(mHSPC)。其结构与恩扎卢胺相似,Ⅰ期和Ⅱ试验证明了阿帕他胺的安全性和耐受性,以及在nmCRPC和mHSPC中的疗效。Rp5帝国网站管理系统

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达罗他胺Rp5帝国网站管理系统

 

达罗他胺是一种新型药物,其母体药物与活性代谢物的结构与恩扎卢胺和阿帕他胺不同。达罗他胺对AR具有高亲和力,显示出对AR的强效抑制作用。ARAMIS研究显示了达罗他胺的生存获益。对于PSADT≤10个月的nmCRPC患者,在ADT基础上,相较于安慰剂,达罗他胺显著延长患者中位无转移生存期(MFS)(40.4个月vs18.4个月,HR=0.41,95% CI:0.34~0.50,P<0.001)[4]Rp5帝国网站管理系统

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图2 恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的作用机制Rp5帝国网站管理系统

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靶向和免疫治疗Rp5帝国网站管理系统

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PARP抑制剂(奥拉帕利Rp5帝国网站管理系统

奥拉帕利是一种治疗BRCA1/2突变乳腺癌卵巢癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,与雄激素抑制剂或免疫治疗药物具有协同作用。一项队列研究提示,奥拉帕利联合二代雄激素受体抑制剂治疗mCRPC患者,可较对照组延长患者影像学无进展生存期(rPFS)(7.4 vs 3.6个月)。Rp5帝国网站管理系统

此外,有大规模多中心研究表明,约11.8%的晚期前列腺癌患者存在种系基因突变缺陷,同时在这些基因中发现了mCRPC锚定体改变,这表明PARP抑制剂在晚期前列腺癌中的潜在获益。Rp5帝国网站管理系统

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帕博利珠单抗Rp5帝国网站管理系统

近年来,帕博利珠单抗证实了在mCRPC患者中的疗效和安全性。一项针对149例癌症患者的治疗,涉及5项临床试验的治疗方案纳入了MSI-H或MMR缺陷的实体瘤患者,其中2名患者为mCRPC患者,其中一例达到了部分缓解,另一例疾病稳定超过9个月[5]Rp5帝国网站管理系统

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免疫疫苗——sipuleucel-TRp5帝国网站管理系统

自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T于2010 年成为美国食品药物监督管理局(FDA)批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法,研究显示,sipuleucel-T可带来4.1个月生存优势。但是,这种复杂且昂贵的细胞免疫疗法并未被医生认可。而以PSA为基础的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究结果也不尽人意。Rp5帝国网站管理系统

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靶向治疗Rp5帝国网站管理系统

骨骼是mCRPC最常见的转移部位,通常使用骨改良药物进行对症治疗,如双膦酸盐、外照射疗法和地舒单抗Rp5帝国网站管理系统

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放射性同位素钐-153和锶-89治疗mCRPC未显示出生存获益,因此引入一种新型放射性同位素疗法——镭-223。镭-223是一种发射α粒子的放射性药物,其活性部分模拟了钙离子,具有亲骨性,尤其是骨转移病理骨增生活跃的区域。镭-223发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂,从而产生强效的细胞毒效应。该疗法对健康细胞(如骨髓、红细胞和白细胞)的影响较小,但当淋巴结、肺或肝细胞发生转移时不推荐该方法。Rp5帝国网站管理系统

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专家简介Rp5帝国网站管理系统

林国文 上海复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科Rp5帝国网站管理系统

 
  • 医学博士 CDFI超声师 高级健康管理师 副主任医师Rp5帝国网站管理系统

  • 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员Rp5帝国网站管理系统

  • 上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员Rp5帝国网站管理系统

  • 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员Rp5帝国网站管理系统

  • 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委Rp5帝国网站管理系统

  • 中国医药教育协会医疗装备委员会委员Rp5帝国网站管理系统

  • 亚洲冷冻治疗学会委员Rp5帝国网站管理系统

  • 上海科委评审专家Rp5帝国网站管理系统

  • 擅长泌尿系肿瘤诊治,熟练掌握前列腺癌根治术、前列腺精准穿刺术(磁共振/超声融合靶向穿刺)、前列腺精准冷冻消融术、PSA升高鉴别诊断、肾癌根治术、膀胱肿瘤手术等。丰富的晚期前列腺癌用药经验。Rp5帝国网站管理系统

参考文献:Rp5帝国网站管理系统

[1]Naseer F, Ahmad T, Kousar K, Anjum S. Advanced Therapeutic Options for Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostatic Adenocarcinoma. Front Pharmacol. 2021 Nov 10;12:728054.Rp5帝国网站管理系统

[2] CHARLES J RYAN, MATTHEW R SMITH, KARIM FIZAZI, et al.Lancet Oncol,2015,16(2):152-60.Rp5帝国网站管理系统

[3] Andrew J Armstrong, et al. Eur Urol. 2020 Jun 9;S0302-2838(20)30329-8.Rp5帝国网站管理系统

[4] Fizazi K, et al. N Engl J Med,2019,380(13):1235-1246.Rp5帝国网站管理系统

[5] COLEMAN R, HADJI P, BODY JJ, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol,2020,31(12):1650-1663.Rp5帝国网站管理系统

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